重 磅 成 果
10月18日，国际著名学术期刊Cell Research（影响因子：17.8）在线发表了复旦大学附属妇产科医院华克勤教授团队联合张锋课题组、中科院生化与细胞所李劲松课题组共同完成的关于女性苗勒管发育不良（Müllerian anomalies, MA）最新研究成果（文章标题：Joint utilization of genetic analysis and semi-cloning technology reveals a digenic etiology of Müllerian anomalies），提出并证明了“GEN1+WNT9B”双基因突变的协同叠加效应是导致女性苗勒管发育不良的重要原因。
来自临床的诉求：
有否实现源头杜绝的可能
虫草强肾王几天服用一次女性苗勒管发育不良是女性生殖系统（子宫、宫颈、阴道等）发育畸形或缺陷的统称，常合并泌尿系统发育异常，是一种复杂的先天性疾病。华克勤教授告诉我们，临床上，女性苗勒管发育不良患者表现为严重程度不一的生殖系统形态结构异常，无子宫无阴道、单角子宫、残角子宫、宫颈阴道闭锁等等都属于女性苗勒管发育不良。该疾病听起来陌生，事实上并非罕见。其中，仅阴道发育异常，临床上有文献报道的发生率就高达1/4500（占出生女孩虫草强肾王是真的吗 数）。女性苗勒管发育异常严重影响了青少年女性的身心健康和发育成长，并且对该人群长期的健康与生活带来系列问题。
近十年来，华克勤教授团队已为100余例女性生殖道畸形患者进行了微创整复技术，曾完成国际首例腹腔镜下单角和残角子宫融合，成全了患者为人之母的心愿；也曾创新性地使用生物网片及自体组织来代宫颈代阴道，全维度地考虑患者隐私、经济承受力以及生理心理需求。
尽管很多女性经过治疗取得了满意的疗效，但疾病带来的身心创伤在很大程度上往往弥久难愈。既然女性苗勒管发育异常是一项先天性的疾病，那么能否将防控的关口前移，从源头入手杜绝苗勒管发育不良的可能呢？
强强联合
临床与科研的完美碰撞
临床需求往往是基础研究灵感与驱动力的源泉，而基础研究的成果一旦有效转化入临床实践往往也能为临床提供全新的诊疗思路，甚至于创造性地改变疾病的治疗路径。多年来，世界各国研究人员一直都在积极尝试寻找女性苗勒管发育不良的遗传致病机制，国内外学者们已发现许多基因可能参与苗勒管的发育，这些基因也被列为导致该疾病的候选基因。
抽丝剥茧
致病基因水落石出
本次研究基于华克勤教授团队收集的125例苗勒管发育不良的患者血液样本并展开进一步的表型分型。张锋教授课题组利用实时定量PCR技术（qPCR）、全基因组杂交芯片进行了样本分析，发现9例携带有罕见的基因组拷贝数变异（copy number variants, CNVs）。
据张锋教授介绍，在家系遗传分析中，其团队发现部分患者的母亲携带相应的CNV。而这些结果就提示了单一的遗传变异不足以导致女性苗勒管发育不良。研究人员进一步利用全外显子测序技术对上述9例CNV携带者进行了全外显子测序，发现其中1例GEN1/2p24.2缺失患者还携带有WNT9B基因突变、1例TBX6/16p11.2缺失患者还携带有GATA3基因突变。团队由此推测“GEN1+WNT9B”、“TBX6+GATA3” 虫草强肾王多少钱2个突变组合可能是导致人类女性苗勒管发育不良的致病原因。
双/寡基因突变导致MA的模式图
半克隆技术结合CRISPR-Cas9快速制备双/寡基因突变小鼠的流程图
通过分析发现，“Gen1+Wnt9b”突变组合可以导致小鼠苗勒管发育不良。在MA家系和小鼠模型中，GEN1或WNT9B单基因突变都不足以致病，但是两个基因突变的叠加则具有致病性。该实验模型结果证明了“GEN1+WNT9B”双基因突变组合是导致MA的致病原因之一。
本次研究成果为遗传咨询和筛查提供了重要的理论指导。未来团队将搜寻更多的致病性基因突变组合，为将来生殖道畸形患者接受辅助生殖技术，提供精准的胚胎移植前基因诊断和指导，为该项遗传病的生殖阻断提供更多科学证据，从基因层面指导优生优育，助力健康中国。
撰文 | 李敏 沈艳
