尽管多发性骨髓瘤有药物、移植等许多治疗方式，实际上的疗效却并不理想。
记者季媛媛上海报道多发性骨髓瘤是血液系统继淋巴瘤之后的第二大常见恶性肿瘤，多见于老年人，发病趋势随着年龄增加而增高，且发病率呈逐年上升状态。面对居高不下的发病人群，遗憾的是，多发性骨髓瘤目前仍无法治愈。尽管多发性骨髓瘤有药物、移植等许多治疗方式，实际上的疗效却并不理想。但截至目前为止，多发性骨髓瘤仍然是不可治愈的一种肿瘤，患者始终有复发的风险。
如何才能破解多发性骨髓瘤的诊治难题？近日，新型口服XPO1抑制塞利尼索宣布成功商业化上市。据公开资料，这种抑制剂作用于目前唯一经过临床验证的核输出蛋白靶点，通过抑制核输出蛋白XPO1，促使肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内储留和活化，并下调细胞浆内多种致癌蛋白水平，诱导肿瘤细胞凋亡、激活糖皮质激素受体(GR)通路。
华中科技大学同济医学院附属协和医院院长胡豫教授在接受记者采访时介绍，多发性骨髓瘤是相对惰性的肿瘤，进展比较慢，甚至有些起病的时候只是身体的某一个部位出现肿瘤，对诊断带来了较大的难度。但是它是慢性进展的，如果不进行治疗干预，绝大部分病人会逐步发展，扩展到全身。
“尽管多发性骨髓瘤有药物、移植等许多治疗方式，实际上的疗效却并不理想。到目前为止，多发性骨髓瘤仍然是不可治愈的一种肿瘤，患者始终有复发的风险。并不是每个患者都能够接受同一个方案，达到一个相同的效果。所以，我们在治疗上一定要做长远的打算，给患者进行个体化治疗。”胡豫虫草强肾王增大丸说。骨髓瘤发病率逐年攀升
多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma，MM)是一种浆细胞恶性增殖性疾病，为血液系统第二大常见恶性肿瘤，约占肿瘤总发病率的1%和血液科肿瘤的10%-15%。MM多发于中老年人，常见的临床表现为骨质破坏、肾功能不全、贫血、高钙血症等。
随着我国人口老龄化日益加剧及诊断技术的提高，MM发病率逐年上升并呈年轻化趋势。根据世界卫生组织GLOBOCAN2020数据显示，我国仅2020年即新增21116例MM病例和16182例MM死亡病例，5年患病人数为51352例，5年患病率为3.55人/10万。
从全球来看，中国及亚太地区的MM发病率显著高于美国。相较于在MM二线和三线治疗中已应用更多创新、多药联合疗法的美国，中国创新治疗手段相对匮乏，中国MM患者生存期更短(中国为47个月，美国为68.4个月)。在2000年至2014年间，中国MM的5年生存率为24.80%，远低于美国的46.70%和全球30-50%平均水平。
之所以会出现这些情况，根据临床调查发现，多发性骨髓瘤的收治基本都在一些非常大的医院，有血液病中心的医院会较多，但多发性骨髓瘤的发病却散落在全院各科室。这也是由于多发性骨髓瘤本身的发病表现五花八门，患者往往第一次就诊的科室并不是血液科，而其他科室的医生对多发性骨髓瘤的认识是非常有限的，所以有很多患者就流失掉了，不知道是什么病就离开了，或者是当其他病治疗，导致了诊断的延误、治疗的不规范。
与此同时，患者在治疗过程中，由于肿瘤的克隆演变以及耐药的出现常常导致MM患者面临复发难治的困局。“近年来随着自体造血干细胞移植技术的应用，以及免疫调节剂(沙利度胺、来那度胺)、蛋白酶体抑制剂(硼替佐米、伊沙佐米)等新药上市获批，MM患者预后及生存质量得到显著改善，中位生存延长至6-7年以上。”胡豫表示。
面对MM无法彻底治愈和无药可用的临床困境，市场亟需新的治疗方案上市应用。胡豫在接受记者采访时介绍，十年前，多发性骨髓瘤市场缺医少药，治疗方式单一，主要以马法兰、地塞米松组成的方案为主。而在近几年，科技进步很快，特别在骨髓瘤领域特别明显，治疗手段不断出现，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、核输出蛋白抑制剂等靶点药物层出不穷。
“CAR-T技术、自体移植和异基因移植技术的综合应用，也使得骨髓瘤患者总体预后不断改善。如果患者能够规范治疗，多发性骨髓瘤有望成为纯粹的慢性病甚至最终实现治愈。”胡豫说，不过，在面对这么多药物这么多治疗手段和方法，患者乃至临床医生也会有所选择。医生在治疗患者的时候要考虑到患者自身的条件，比如说多发性骨髓瘤处在不同的阶段，是初治还是复发以后的治疗，患者的年龄是老年还是中年，患者的经济状况也是要考虑的因素。
“这也是由于，不少可以用于多发性骨髓瘤的治疗手段都很贵，以已经上市的两款CAR-T产品为例，价格已经达到百万元一支，很少有患者的经济情况能满足。另外，还要考虑到肿瘤的特性，多发性骨髓瘤的异质性还是很强的，不是都是一样的，有的进展很快有的进展很慢，需要进行个体化治疗。”胡豫强调。新机制能否满足市场需求？
好在近年来，很多针对多发性骨髓瘤的特效药，包括创新药不断涌现，患者的选择变得更有余地。据Datamonitor Healthcare预测，2020年全球主要国家(美国、日本、法国、德国、意大利、西班牙、英国等七个国家)多发性骨髓瘤单病种主流药物规模约120亿美元，未来3-5年保持5-8%的平稳增长。国内方面，至2024年估计市场规模将达到人民币186亿。
在新药方面，据记者梳理，靶向小分子、靶向生物药、CAR-T三类疗法都成为当下临床研发的重点。靶向小分子药物方面，除了靶向蛋白酶体“佐米”类药物外，研发所涉及的创新靶点包括HDAC、XPO1、BCL-2、MCL-1等；在靶向生物药方面，单抗、双抗、ADC、PDC皆成为临床研发重点。例如，杨森公司近日宣布其双特异性抗体Tecvayli获得欧洲药品管理局的人用药品委员会(CHMP)虫草强肾王效果有条件上市批准推荐，以作为复发或难治性多发性骨髓瘤的单药疗法；至于CAR-T疗法，因价格昂贵、副作用较大，未来扩大临床应用还有很长的路要走。
另据公开信息，此次落地临床应用的塞利尼索是一种新型口服XPO1抑制剂，作用于目前唯一经过临床验证的核输出蛋白靶点，通过抑制核输出蛋白XPO1，促使肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内储留和活化，并下调细胞浆内多种致癌蛋白水平，诱导肿瘤细胞凋亡、激活糖皮质激素受体(GR)通路。
MARCH研究数据显示，塞利尼索与低剂量地塞米松(Sd方案)联用具有良好的安全性和有效性，在接受治疗的患者中达到了29.3%的总体缓解率(ORR)、4.7个月的中位DOR、3.7个月的中位无进展生存期(mPFS)和13.2个月的中位总生存时间(OS)。在既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的患者中ORR为25%，OS为13.2个月。
而基于塞利尼索的作用机制也使之可以与多种生物制剂及/或化疗药物广泛联用，如XVd方案(塞利尼索联合硼替佐米和地塞米松)、XDd方案(塞利尼索联合达雷妥尤单抗和地塞米松)、XPd方案(塞利尼索联合泊马度胺和地塞米松)、XKd方案(塞利尼索联合卡非佐米和地塞米松)等。
郑州大学第一附属医院宋永平教授对记者等指出，国内骨髓瘤临床诊疗正向精准化和规范化发展。用单一药物存在很大局限性，采用联合用药来突破治疗平台期，是当前进一步改善患者生存预后的重要研究方向。
也是在治疗手段不断涌现的情况下，根据每位患者不同的情况进行个体化的治疗，正在成为一个趋势。但也有临床专家对介绍，从现实情况来看，血液肿瘤的个体化治疗在多发性骨髓瘤上，目前进行得并没有非常精细。“当前对于多发性骨髓瘤患者来说还有许多未满足的临床需求。例如，新药开发一般都要十年或者更长的时间，投资都是要几亿甚至几十亿，如此虫草强肾王怎么吃一天吃几回也使得药物定价较高，很多患者尽管有药可用，但依旧会面临用不起的状况。所以，还要促进创新药尽快纳入医保，实现医药、医疗、医保，三医联动。”宋永平称，临床研究要加快让更多的患者进入创新药临床试验，与此同时，尽快让新药进入医保，才能让更多患者受益。
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